辉瑞旗下的免疫医治药物tofacitinib（Xeljanz，托法替布）近些年的出售可谓困难。而落井下石的是，托法替布在近来的一项IV期临床研讨也失利了。

美国时刻28日，辉瑞发布了托法替布的一项IV期临床研讨（A3921133; NCT02092467）的安全性数据。成果显现，托法替布医治未到达预先设定的非劣效性规范。这意味着，托法替布往后在商场抢夺大将面对更大的竞赛。

安全性问题持续困扰辉瑞 

据悉，此次研讨是FDA要求的上市后研讨，旨在点评50岁及以上或至少有一项心血管危险要素类风湿性关节炎患者服用托法替布安全性。研讨的首要一起结尾为首要不良知血管事情（MACE）和恶性肿瘤（排除非黑色素瘤性皮肤癌）产生率非劣效于TNFi（肿瘤坏死因子抑制剂）。 

数据显现，托法替布组MACE产生率为3.37%，而TNFi组产生率为2.55%，MACE产生危险添加了33%；托法替布组恶性肿瘤产生率为4.19%，而TNFi组为2.89%，恶性肿瘤产生危险添加了48%。根据预先设定的非必须结尾比较，托法替布两个剂量组（5mg、10mg）在首要结尾方面也无显著性差异。

托法替布是全球首个JAK通路抑制剂，为新式的口服酪氨酸激酶抑制剂。2012年，FDA同意托法替布用于医治中度至重度活动性医治类风湿性关节炎（RA）患者。随后又相继同意了别的3个适应症：改进病况抗风湿药（DMARD）医治失利的活动性银屑病关节炎(PsA)成人患者；TNFi医治失利的中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成人患者；2岁或以上儿童和青少年年少特发性关节炎（pcJIA）。

但作为辉瑞的重磅药物，托法替布上市后的出售之路并非坦道。

2019年，FDA对辉瑞的托法替布发布了赤色正告，理由是有研讨数据显现运用10mg高剂量tofacitinib（托法替布）进行医治与肺部产生的血栓乃至逝世危险添加之间存在潜在联络。随后，FDA要求辉瑞对托法替布进行上市后的安全性研讨。

事实上，托法替布的毒副作用在早些时候就现已为业界所重视。其时，其安全问题一向困扰着辉瑞，由于在欧洲的批阅中，EMA曾回绝托法替布的上市请求。直到2017年辉瑞递送的弥补成果得到认可后，托法替布才得以在欧盟上市。

值得注意的是，托法替布存在安全问题并非辉瑞一家独有。FDA就曾回绝了礼来Olumiant的高剂量请求，由于研讨数据提示有严峻血栓危险。终究，Olumiant只要低剂量的标签取得同意。一起FDA要求其在说明书中提出黑框正告等内容，清晰奉告服用药物的潜在危险。 

可以说，FDA拉响辉瑞托法替布的警报时，也警醒了整个JAK抑制剂范畴。现在，FDA现已在对多款JAK抑制剂进行检查。

JAK抑制剂商场竞赛剧烈 

不过，作为现在类风湿关节炎范畴的热门，JAK抑制剂范畴的厮杀依旧在持续。其间，艾伯维的Upadacitinib和新基公司的Fedratinib都相继取得FDA的优先审评资历。而在我国，也有先声痛经药业、正大天晴等6家企业通过了该种类的一致性点评。

上一年12月，艾伯维发布了一项2b / 3期研讨的成果，成果显现Upadacitinib让26％的溃疡性结肠炎患者在8周内到达缓解，而承受安慰剂的患者仅为5％。Bernstein的分析师Ronny Gal就曾夸奖Upadacitinib"有显着的效果信号，优于Xeljanz。"

关于辉瑞来说，这些都不是一个好消息。Ronny Gal估量，2020年，辉瑞托法替布的出售额将在24亿美元。而2017年至2019年，该产品的出售额分别为13.45亿美元、17.74亿美元和22.42亿美元，增速现已逐步放缓。而此次IV期临床研讨的失利，再次为其2021年的出售蒙上了暗影。Ronny Gal称，托法替布在2025年将到达28亿美元的峰值，紧接着就是在次年失掉专利维护。

为应对越来越剧烈的商场竞赛，辉瑞现在也在不断出产第二代JAK抑制剂。与此一起，在JAK抑制剂管线中，有关abrocitinib的研讨也在快速推动。辉瑞希望FDA能在本年4月份同意该药用于特应性皮炎。如此，它便加入了与赛诺菲的商场竞赛。此外，艾伯维也在抢夺这一商场，估计下半年也会取得FDA同意。

辉瑞曾达观预估abrocitinib在特应性皮炎适应症上的出售额将到达30亿美元。但剧烈的商场竞赛，让不少业内人士对此希望有所置疑。有分析师预估，该药物的峰值应该是在20亿美元左右。而关于JAK抑制剂绕不开的安全性问题，辉瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大会上则表明他们并不忧虑，"我以为，JAK抑制剂带来的优点显然会超越任何潜在的危险。"

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